2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国中部夏令时间6月2日至6日在美国芝加哥举行。作为全球最顶级临床肿瘤学术会议，众多国际前沿临床科研成果和数据已经发布。 本期将为大家介绍德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗 HER2 过表达/扩增 （HER2+）的转移性结直肠癌（mCRC）患者 ：一项多中心、随机、Ⅱ 期 DESTINY-CRC02 研究的主要结果。 现实需求和DESTINY-CRC01试验良好数据的推动 传统化疗是肿瘤治疗的主要方式之一。虽然化疗药物主要杀伤快速分裂的肿瘤细胞，但对正常细胞亦有影响，通过联合应用不同作用机制的药物，使其发挥协同抗肿瘤作用同时规避毒性重叠是传统化疗的主要策略[1-2]。化疗药物的非选择性作用和高全身毒性往往限制了其应用。为减少不良事件的发生，针对肿瘤细胞的靶向治疗成为抗肿瘤药物研发的方向。 表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2）是肿瘤发生、发展过程中的癌基因，在7%的结直肠癌患者中表达，与表皮生长因子受体单克隆抗体的耐药相关。随着CRC治疗困境的出现，以及靶向HER2为乳腺癌、胃癌患者带来生存获益，HER2在CRC中的意义及抗HER2治疗的预后价值被广泛关注，围绕HER2阳性CRC的临床研究亦不断开展，但目前针对HER2靶向治疗无效的患者尚无更好的治疗手段，新治疗方案的探索迫在眉睫。 研究背景 在DESTINY-CRC01试验中，T-DXd（6.4 mg/kg，每3周[Q3W]）在HER2+ mCRC患者的治疗中显示出良好的抗肿瘤活性（Siena et al Lancet Oncol. 2021）。本研究报告了DESTINY-CRC02 （NCT04744831）的初步结果，并评估了T-DXd（5.4和6.4 mg/kg）对HER2+ mCRC患者的疗效和安全性。 研究方法 研究结果 图1 主要疗效数据表 研究结论 T-DXd在5.4和6.4 mg/kg剂量的HER2+ mCRC患者中显示出抗肿瘤活性潜力。在5.4 mg/kg T-DXd和先前接受过抗HER2治疗的患者中，无论RAS突变状态如何，均观察到抗肿瘤疗效。总的来说，本研究中T-DXd的安全性与已知的T-DXd的安全性一致，但倾向于使用5.4 mg/kg的剂量进行治疗。 新药新进展新突破 Trastuzumab deruxtecan（也称为DS-8201a或T-DXd）是一种以HER2为靶点新型抗体偶联药物[3]，T-DXd采用独特的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品中领先的ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。ADC是指通过用永久的或者不稳定的化学连接体将细胞毒小分子与抗体连接的一类药物，利用抗体选择性向肿瘤细胞递送细胞毒药物，在肿瘤细胞内释放药物，杀伤肿瘤细胞，从而提高化疗效果并减少最大耐受剂量化疗相关的不良事件。T-DXd还因其较高的药物抗体比和细胞膜的穿透性、以及较高的细胞毒效力使其疗效相比起同类药物更为显著。 临床前研究表明其对乳腺癌等多种肿瘤均展现出显著的抗肿瘤活性，对恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的肿瘤细胞也具有抑制性[4]。Ⅰ期临床试验中期分析显示,Trastuzumab deruxtecan对既往接受HER2靶向治疗后耐药的患者有效[5]，基于此项研究，2017年8月DS-8201a被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）授予突破性疗法、快速通道和快速审批资格。 T-DXd在mCRC患者中开展的Ⅱ期DESTINY-CRC01研究中，53例HER2阳性患者接受T-DXd治疗，1例CR，23例PR，ORR为45.3%，DCR为83%，mPFS为6.9个月，mOS为15.5个月，研究显示出T-DXd显著的疗效及明显的生存获益[6]。其良好的抗肿瘤活性亦在临床前研究被证实，T-DXd对仅HER2蛋白过表达而无基因扩增的CRC细胞有效，对HER2过表达细胞周边的无HER2过表达的CRC细胞也有杀伤作用，这一效应有可能克服CRC中HER2表达异质性的问题[7]。值得一提的是，基于DESTINY-CRCO1和DESTINY-Gastric01试验的数据，T-DXd最近在《临床癌症进展2021》报告中被选为“ASCO年度临床进展: GI肿瘤的分子分析驱动进展”的两项重大进展之一。 DESTINY-CRC02是一项在经标准化疗治疗后进展的HER2过表达、BRAF野生型、RAS野生型或突变型的局部晚期、不可切除或转移性结直肠癌患者中评价两种剂量 (5.4 mg/kg或6.4 mg/kg) 的T-DXd疗效和安全性的全球II期临床试验。DESTINY-CRCO2在美洲、亚太地区和欧洲的多个研究中心入组约120例患者，根据DESTINY-CRC02初步研究结果表明T-DXd在5.4和6.4 mg/kg剂量的HER2+ mCRC患者中显示出良好的抗肿瘤活性潜力。 T-DXd作为新型靶向HER2的ADC，已在结直肠癌和不可切除或转移性乳腺癌患者中显示出了良好疗效和安全性，同时在胃癌、NSCLC等多种癌种中也展现出了巨大的治疗潜力，相信未来在后续研究中T-DXd将为肿瘤患者带来的更大的生存获益和新的希望。 参考文献： DESTINY-CRC02 研究
未来有望成为肿瘤患者的福音
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